治疗失眠能否减轻抑郁症患者的自杀观念?

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　　REST-IT研究显示，相比于安慰剂，唑吡坦控释剂型(CR)可以更有效地改善伴失眠及自杀观念的门诊抑郁症患者的睡眠，且主要受益者是基线失眠严重的患者。

　　此外，尽管使用SSI评估自杀观念时，唑吡坦CR相比于安慰剂未能显著减轻患者的自杀观念，但在使用C-SSRS时，研究得到了阳性结果，且同样是严重失眠患者获益更显著。

　　并非所有使用SSRI的门诊抑郁症患者都需要联用助眠药物。然而，若短期、少量使用助眠药，不仅失眠症状有望更好地改善，自杀观念的减轻也可能更迅速，尤其是那些失眠相当严重的患者。

　　在精神科临床摸爬滚打多年的医护人员往往会有一个直观的印象——那些「睡不好觉」的抑郁患者自杀风险特别高。事实上，的确有大量研究显示，失眠是自杀观念、自杀行为及自杀死亡的高危因素。然而，针对性地使用助眠药(如唑吡坦)治疗失眠，能否真正降低抑郁症患者的自杀风险，目前尚无随机对照研究进行探讨。

　　证据显示，相比于无自杀未遂者，自杀未遂者常存在解决人际问题能力的下降，以及注意、工作记忆、执行功能的受损，而这些问题有望通过改善睡眠加以解决。然而另一方面，镇静助眠药自身即与自杀风险的升高显著相关。因此，助眠药物对失眠抑郁患者自杀观念的净效应有待进一步分析。

　　研究简介

　　为评估唑吡坦控释剂(CR)能否减轻伴有失眠的门诊抑郁症患者的自杀观念，美国奥古斯塔大学乔治亚医学院William V. McCall及其合作者开展了一项名为「通过治疗失眠减轻自杀观念」(REST-IT)的随机对照研究。该研究于9月20日发表于《美国精神病学杂志》(AJP, 影响因子 13.655)。

　　REST-IT研究是一项为期8周的多中心随机双盲平行组安慰剂对照研究。入组于2012年11月启动，受试者均为伴有失眠及自杀观念的抑郁症门诊患者，年龄18-65岁，过去至少一周(氟西汀要求≥4周)未使用任何精神药物，基线24项HAMD总分≥20，失眠严重程度指数(ISI)总分>7，MMSE≥24，自杀观念量表(SSI)总分≥3，但当前无自杀计划或企图，体现在哥伦比亚自杀严重度评定量表(C-SSRS)自杀观念维度得分≤3。排除标准包括罹患精神分裂症、酒药滥用等。

　　这些受试者被随机分入唑吡坦CR组或安慰剂组。为期8周的治疗中：

　　▲ 抑郁方面，使用SSRI开放标签治疗抑郁;默认使用氟西汀20mg/d，但如果受试者个人有强烈的偏好，则可使用舍曲林50mg/d或西酞普兰20mg/d。若受试者治疗4周后HAMD总分仍>15，现有SSRI剂量可加倍。

　　▲ 失眠方面，受试者分别于睡前使用12.5mg唑吡坦CR或安慰剂。然而，入组期间出现了一个插曲：2013年2月，FDA发布指导意见，指出女性使用唑吡坦CR的起始剂量不应超过6.25mg;此后入组的受试者也遵循了这一规定，首先使用6.25mg，若治疗1周后失眠改善不显著，再加量至12.5mg。

　　研究者在随机化1、2、4、6、8周后对患者进行了评估，主要观察指标为患者的自杀观念强度，优先使用SSI评估，随后基于C-SSRS评估。SSI为自评量表，共19道题，得分范围0-38，分数越高提示自杀观念更严重，得分≥3即提示20年内自杀风险升高5倍以上(HR 6.6)。C-SSRS为他评自杀量表，自杀观念强度条目得分范围1-5，5分提示患者存在自杀计划或企图。

　　研究次要转归包括睡眠参数、抑郁严重度、无望感、健康相关生活质量、不良事件等。具体研究设计及统计学方法详见原文。

　　研究结果

　　共有103名受试者接受了随机化分组，唑吡坦CR组及安慰剂组分别为51人和52人;女性64人，平均年龄40.5岁;使用氟西汀、舍曲林、西酞普兰的受试者分别为95人、3人及5人。

　　基线时，共病广泛性焦虑障碍及创伤后应激障碍的受试者比例分别为40%和28%。受试者的抑郁及失眠严重度总体较高。

　　失眠改善

　　图1 ISI得分的组间差异;红：唑吡坦CR;蓝：安慰剂(McCall WV, et al. 2019)

　　首先，唑吡坦CR即刻显示出助眠效应，体现在ISI得分最小二乘估值优于安慰剂组(11.2 vs. 13.8, p=0.004)。值得注意的是，轻中度失眠患者(SSI总分8-21，53人)使用唑吡坦CR后，睡眠改善并不显著(p>0.05);然而针对严重失眠患者(SSI总分>21，N=50)，唑吡坦CR的表现则显著优于安慰剂(平均差=-5.23, SE=1.43; p<0.001)。

　　此外，唑吡坦CR在入睡潜伏期等一系列睡眠指标上也展现出数值上的优势。

　　自杀观念改善

　　使用SSI评估自杀观念时，唑吡坦CR组与安慰剂组无显著差异(SE=0.83; 95% CI=-2.19, 1.08; Cohen’s d=-0.11)，且研究中心对这一结果无影响。然而，在调整其他抑郁症状之后，自杀观念评分的下降与失眠的改善呈正相关。治疗结束时，唑吡坦CR组与安慰剂组分别有61%和57%的受试者SSI总分为0。

　　图2 使用C-SSRS评估自杀观念时的组间差异;红：唑吡坦CR;蓝：安慰剂(McCall WV, et al. 2019)

　　使用C-SSRS评估自杀观念时，唑吡坦CR的表现则显著优于安慰剂组(p=0.035)，治疗效应量Cohen’s d=-0.26。与失眠症状类似，相比于轻中度失眠患者，基线重度失眠的患者接受唑吡坦CR治疗后的获益有数值上的优势。

　　其他疗效转归

　　随着治疗的进行，唑吡坦CR组与安慰剂组受试者的抑郁症状评分及CGI-S评分均有显著改善(p<0.001)，但两组无显著差异。

　　无望感、生活质量、针对睡眠的病态信念及态度、梦魇等方面，两组均较治疗前显著改善，但组间均无显著差异。只有在CGI-I评分上，唑吡坦CR体现出了相比于安慰剂的优势(p=0.022)。

　　不良事件

　　唑吡坦CR组与安慰剂组均无死亡及自杀未遂事件发生。唑吡坦CR组及安慰剂组分别有61%和71%的受试者出现非严重不良事件，发生率由高到低分别为伤风症状及流感、恶心和腹泻、头痛。

　　此外，研究结束后2周内对受试者进行电话随访，发现即便已经停药，两组失眠及自杀观念的改善效应仍持续存在。

　　结论

　　REST-IT研究显示，在SSRI治疗的基础上联用唑吡坦CR，可以更好地改善伴有失眠的门诊抑郁症患者的睡眠问题，且受益者主要为基线失眠严重的患者。使用SSI评估自杀观念时，唑吡坦CR未能显著减轻患者的自杀观念;然而使用C-SSRS时，研究得到了阳性结果，且同样是严重失眠患者获益更显著。基于C-SSRS，唑吡坦CR带来的自杀观念方面的获益为轻度(平均差=-0.41, SE=0.21)。

　　使用不同评估工具时，研究得到了不同的结果。目前尚无比较SSI与C-SSRS在随机对照研究中的相对表现的研究，故难以确定应优先使用前者还是后者。目前发现，两种量表对自杀观念强度的评估存在显著相关性，但可能侧重评估的是自杀观念强度的不同组分。

　　一般认为，SSRI对某些客观睡眠指标具有不利影响;但在本项研究中，两组受试者均报告称，自己的睡眠状况较前改善，即便某些客观指标实际上是恶化的。这一现象可能与抑郁改善后患者对睡眠评价更正面或安慰剂效应有关。

　　除疗效之外，本项研究在安全性方面的发现也很有意义。首先，随机对照研究似乎可以安全地入组及留存那些有自杀倾向的抑郁症患者，且这些患者对研究的依从性相当理想;并且，受试者的自杀观念在随机对照研究的环境下并无恶化，提示在精神药物研究中全面排除存在自杀观念的门诊患者似乎并无必要。

　　REST-IT研究也存在局限性，如未入组自杀倾向更显著的患者等;但总体而言，该研究带给了临床一些有益的启示。例如，SSRI单药治疗本身即可改善失眠症状(而非指标)及自杀倾向，因此并非所有门诊抑郁症患者都需要联用助眠药物;然而，若短期、少量使用助眠药，不仅失眠症状有望更好地改善，自杀观念的减轻也可能更迅速，尤其是那些失眠相当严重的患者。